SUCCESS-A-Studie: Zwei Jahre Bisphosphonate sind genug

Friedl TWP, Fehm T, Müller V et al. Prognosis of Patients With Early Breast Cancer Receiving 5 Years vs 2 Years of Adjuvant Bisphosphonate Treatment: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021; doi:10.1001/jamaoncol.2021.1854

Eine Forschergruppe der Universität Ulm hat in einer multizentrischen randomisierten Studie verglichen, wie sich die Effekte unterscheiden, wenn Zoledronat zwei oder fünf Jahre adjuvant gegeben wird. Ausgewertet wurden dafür Daten von 2987 Patientinnen, die im Mittel 53 Jahre alt waren und die an einem nodalpositiven Mammakarzinom oder an einem high-risk nodalnegativen Mammakarzinom erkrankt waren. High-risk nodalnegative Tumore waren definiert mit mindestens einem Merkmal: Tumorgröße  ≥ pT2, histologischer Grad 3, negativer Hormonrezeptorstatus oder Alter ≤35 Jahre.
Die Patientinnen wurden zunächst randomisiert einer adjuvanten Chemotherapie mit 3 Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit oder ohne Gemcitabin zugeteilt. Nach der Chemotherapie wurden die Patientinnen in zwei Gruppen randomisiert und erhielten Zoledronat entweder für zwei (4 mg intravenös alle 3 Monate über 2 Jahre) oder für fünf Jahre (4 mg intravenös alle 3 Monate über 2 Jahre, gefolgt von 4 mg intravenös alle 6 Monate über 3 Jahre).
Der primäre Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, das krankheitsfreie Fernmetastasenüberleben und die Inzidenz von skelettbezogenen Nebenwirkungen. Die Überlebenszeiten wurden ab 2 Jahren nach Beginn der Zoledronat-Behandlung gemessen.
250 von 3000 Patientinnen hatten entweder ein Rezidiv oder verstarben (116 Fälle), wobei sich kein Unterschied zwischen den Zoledronatgruppen hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben, krankheitsfreiem Fernmetastasenüberleben, Knochenmanifestation oder Gesamtüberleben zeigte. Allerdings traten bei Patientinnen mit fünfjähriger Zoledronattherapie häufiger Nebenwirkungen auf (46,2 Prozent gegenüber 27,2 Prozent). Das betraf vor allem Knochenschmerzen (8,3 Prozent gegenüber 3,7 Prozent) und Gelenkschmerzen (5,1 Prozent gegenüber 3,1 Prozent).

GfBK-Kommentar:
Zoledronat gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die zur Behandlung von Osteoporose und darüber hinaus zur Behandlung von Knochenmetastasen und neuerdings auch in der adjuvanten Brustkrebstherapie eingesetzt werden. Es handelt sich um Phosphorverbindungen, die viele Jahre im Knochen verbleiben und den Knochenabbau verhindern.
Die sogenannte SUCCESS-A-Studie zeigt erstmals auf, dass das weit verbreitete Vorgehen, eine Therapie mit Zoledronat nach adjuvanter Chemotherapie bei Hochrisiko-Mammakarzinompatientinnen drei oder fünf Jahre lang durchzuführen, die Prognose nicht verbessert. Einige Experten, unter anderem auch die Studienautoren empfehlen nun, Bisphosphonate in dieser Situation nicht mehr drei oder fünf Jahre zu verabreichen, sondern nur noch maximal zwei Jahre.
Allerdings ist unserer Ansicht nach unklar, inwieweit mit der adjuvanten Gabe von Zoledronat überhaupt das Überleben verlängert werden kann. Diese grundsätzliche Frage können auch ältere Studien nicht eindeutig beantworten, da diese häufig nur eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens feststellen konnten, wie zum Beispiel in der amerikanischen Zo-Fast-Studie [1], in der die Gabe von Zoledronat das krankheitsfreie Überleben nach fünf Jahren um 3,6 % (88,3 % gegenüber 91,9 %) verbesserte.
Tendenziell trat dieser geringe Überlebensvorteil vor allem dann auf, wenn wechseljahresbedingt niedrige Östrogenspiegel vorlagen. Auch in den Auswertungen der sogenannten AZURE-Studie zeigte sich ein Vorteil nur bei den Patientinnen, deren Menopause schon fünf Jahre zurücklag oder die über 60 Jahre alt waren [2]. Manche Fachleute empfehlen daher die Bisphosphonate in der adjuvanten Situation nur bei Hoch-Risiko-Patientinnen nach den Wechseljahren.
Zu bedenken bei der Therapieentscheidung ist unserer Ansicht nach auch, dass Knochen – und Gelenkschmerzen noch eher harmlose Nebenwirkungen sind und Bisphosphonate auch ernsthafte Nebenwirkungen (Kiefernekrosen, atypische Frakturen, Speiseröhrenkrebs, Nierenschäden, Vorhofflimmern) zur Folge haben können.
Bei der Besprechung gesundheitlicher Aspekte von Bisphosphonaten darf ein Hinweis auf Vitamin D nicht fehlen, da das Sonnenhormon gleich drei positive Aspekte vorweisen kann. Ein guter Vitamin D-Spiegel (40-60 ng/ml) reduziert das Risiko für die gefürchteten Osteonekrosen unter der Bisphosphonat Behandlung ebenso wie das Risiko für Knochenmetastasen der bösartigen Brusttumore und das Fortschreiten der häufig bereits vorhandenen Osteoporose – insbesondere, wenn die Zufuhr von Vitamin D mit Vitamin K2 kombiniert wird.

Literatur
[1] Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna R, Haley B et al. Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FAST study 36-month follow-up results. Clin Breast Cancer 2009; 9 (2): 77-85
[2] Coleman R, Bundred N, De Boer R, Llombarto A et al. Impact of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FAST, ZO-FAST and E-ZO-FAST. Cancer Res 2009; 69 (24 Supplement): 4082