Verlängerte Antihormontherapie mit Letrozol: kein Einfluss auf das Gesamtüberleben

In der Phase-III-Studie MA.17R wurde untersucht, ob eine verlängerte Antihormontherapie mit dem Aromataseinhibitor Letrozol von fünf auf zehn Jahre bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom die Rückfallrate verringert (Goss PE et al. / N Engl J Med 2016).
Hierfür wurden 1918 postmenopausale Frauen mit frühem, hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom aufgenommen, die initial oder nach einer vorangegangener Tamoxifen-Behandlung fünf Jahre eine AI-Therapie erhalten hatten. Sie wurden randomisiert einer Letrozol-Therapie über weitere fünf Jahre oder Placebo zugeteilt. Primärer Endpunkt der Studie war das Auftreten eines Mammakarzinomrezidivs oder eine Neuerkrankung auf der anderen Seite.
Es zeigte sich, dass eine Verlängerung der Antihormontherapie mit Letrozol von fünf auf zehn Jahre das krankheitsfreie Überleben nur geringfügig verbesserte (95 Prozent im Letrozol-Arm gegenüber 91 Prozent im Placeboarm) und keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte (95 Prozent im Letrozol-Arm gegenüber 94 Prozent im Placeboarm).
Die konkreten Ergebnisse dieser Studie waren nach einem Follow-up von median 6,3 Jahren: 67 Brustkrebsereignisse im Letrozol-Arm gegenüber 98 im Placeboarm. Das entspricht einer signifikanten Reduktion der Rezidivrate um relativ 34 Prozent.
Durch die längere Letrozol-Therapie wurden Fernmetastasen (42 vs. 53 Ereignisse), lokoregionäre Rezidive (19 vs. 30), Knochenmetastasen (28 vs. 37) und vor allem kontralaterale Mammakarzinome (13 vs. 31) verhindert. Die Reduktion der kontralateralen Mammakarzinome war besonders hoch und belief sich auf relativ 58 Prozent, was laut Meinung von Kommentatoren der Studie aufzeigt, dass der Vorteil vor allem auf eine Vorbeugung kontralateraler Mammakarzinome, also auf die Prävention von Neuerkrankungen im Sinne einer Chemoprävention, zurückzuführen war.
Problematisch in puncto Nebenwirkungen war vor allem das Auftreten von deutlich mehr Frakturen unter Letrozol (14 vs. 9 Prozent bzw. 133 vs. 88 Patientinnen) und Fälle einer neu diagnostizierten Osteoporose (11 vs. 6 Prozent bzw. 109 vs. 54 Patienten). Ein Anstieg von kardiovaskulären Ereignissen war nicht erkennbar. Die Abbruchrate war mit 5,4 Prozent gegenüber 3,7 Prozent nur geringfügig erhöht.

GfBK-Kommentar: Der Trend, bei Frauen, nach fünf Jahren antihormoneller Gabe die Therapie um weitere fünf Jahre mit einem Aromatasehemmer oder mit Tamoxifen zu verlängern, ist umstritten. Wenn Tamoxifen über 10 Jahre gegeben wurde (Davis C/Lancet 2012), sank die Gesamtzahl der Rezidive von 25,1 auf 21,4 % und die Brustkrebssterberate von 15,0 auf 12,2 %. Den geringen Vorteilen stehen Nebenwirkungen und Langzeitfolgen gegenüber. So wurde Gebärmutterkrebs in den Jahren 5 bis 14 bei 3,1 % der Frauen mit 10-jähriger Tamoxifentherapie und bei 1,6 % der Frauen mit 5-jähriger Tamoxifentherapie diagnostiziert. Außerdem kam es zu einem häufigeren Auftreten von Lungenembolien.
Auch in der aktuellen Studie mit Letrozol drängt sich angesichts des fehlenden Unterschieds im Gesamtüberleben, aber deutlicher Verschlechterung der Knochendichte die Frage auf, wer wirklich von einer erweiterten antihormonellen Therapie profitiert und ob der Vorteil einer Chemoprävention in einem sinnvollen Verhältnis zu den Risiken und Nebenwirkungen steht. In jedem Fall sollte unter der antihormonellen Therapie eine Osteoporoseprophylaxe durch körperliche Aktivität und einen ausreichenden Vitamin D-Spiegel betrieben werden (40-60 ng/ml), zumal beide Maßnahmen auch noch eine zusätzliche Rezidivprophylaxe darstellen.