Brustkrebs: Verstoffwechselung von weiblichen Hormonen

Östrogene, die weiblichen Geschlechtshormone, sind wichtige Taktgeber für den Menstruationszyklus und die Schwangerschaften in den fruchtbaren Jahren einer Frau. Mit den Wechseljahren nimmt die Östrogenproduktion immer weiter ab, um sich in der Postmenopause (nach den Wechseljahren) auf niedrigem Niveau einzustellen. Selbst wenn der Östrogenspiegel sinkt und das Hormonmuster sich ändert, bleibt Östrogen auch in der Menopause wachstumsfördernd. Zunehmendes Alter ist nach wie vor einer der Hauptrisikofaktoren bei Krebserkrankungen, vor allem der Mammakarzinome. Frühe Menarche (Einsetzen der Regelblutung), späte Menopause und Adipositas in der Postmenopause sowie eine Hormonersatztherapie über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren erhöhen ebenfalls signifikant die Wahrscheinlichkeit einer Brustkrebserkrankung (Colditz 1998, Jefcoate et al. 2000, Reid et al. 1996, Collaborative group on hormonal factors in breast cancer 1997). Viele Brusttumore tragen Östrogenrezeptoren auf ihrer Oberfläche. Das bedeutet, dass sie unter dem Einfluss von Östrogenen wachsen können. Da die Hormonersatztherapie das Brustkrebsrisiko erhöht, wird zunehmend diskutiert, ob es besser ist, die natürliche Hormonsituation der Frau genauer zu betrachten. Hilfreich kann hier ein Blick auf die Biosynthese der Östrogene sein. Schauen wir uns also an, welche Östrogene es gibt, wie ihre jeweilige Wirkung ist und welche Substanzen Entstehung und Abbau dieser Hormone beeinflussen. Dazu wird es gleich ein bisschen wissenschaftlich: Die wichtigsten Östrogene des Menschen sind Östron (E1), Östradiol (E2) und Östriol (E3). Östron kann als Speicherform aller Östrogene angesehen werden. Es hat eine sehr milde östrogene Wirkung, da es nur schwach an den Östrogenrezeptor bindet. Östradiol besitzt die stärkste östrogene Wirksamkeit. Östriol ist während der Schwangerschaft das Hauptöstrogen. Auch Östriol weist wie Östron nur eine sehr milde östrogene Wirkung auf. Aromatase.

Risikofaktor Übergewicht. Für die Synthese des Östrons aus Androstendion und des Östradiols aus Testosteron ist das Enzym Aromatase verantwortlich. Es ist eine Variante des Cytochrom P450 (CYP19A1). Das Enzym ist in den Eierstöcken, in der Plazenta, im Gehirn, in den Knochen, in der Haut und dem Unterhautfettgewebe lokalisiert. Diesem CYP19A1-Enzym kommt vor allem bei stark übergewichtigen Frauen eine besondere Bedeutung zu: Im ausgedehnten Fettgewebe kann die Aromatase in so großer Menge vorliegen, dass sie die Hormonspiegel der Betroffenen in jüngeren Jahren deutlich beeinflusst und zu Störungen der Fruchtbarkeit führen kann. In den Wechseljahren kann ein zu hohes Körpergewicht dadurch zunächst abschwächende oder verzögernde Wirkung auf die klimakterischen Beschwerden haben. Das Brustkrebsrisiko hingegen kann deutlich ansteigen. Während das Enzym Aromatase in der Leber nur in geringen Mengen vorkommt, spielt vor allem die weitere Umwandlung der Östrogene in der Leber zu Abbauprodukten (den sogenannten Östrogenmetaboliten) eine wichtige Rolle für die Wirkung der Östrogene. Denn die entstehenden Östrogenmetabolite können schützende oder krebsfördernde Eigenschaften haben. Das Verhältnis protektiver und schädigender Abbauprodukte zueinander gibt daher Hinweise auf das Brustkrebsrisiko. Hydrolylierte Östrogene. In der Leber entstehen in zwei Umwandlungsschritten verschiedene Abbauprodukte, sogenannte hydroxilierte Östrogene: 2-Hydroxy-, 4-Hydroxy – oder 16α-Hydroxy-Östron. Die 2-OH-Metaboliten schützen vor Krebs, während das 4-Hydroxy-Östron und das 16-Hydroxy-Östron eine starke Östrogenund damit krebsfördernde Wirkung haben.

Komplexe Zusammenhänge. Umgekehrt wissen wir aus Studien, dass bei einer hohen Hydroxylierungsrate zu 2-Hydroxy-Östron östrogenabhängige Tumore seltener vorkommen. Die Zusammenhänge im Hormonstoffwechsel sind wirklich komplex. 2-Hydroxy- und 4-Hydroxyöstrone können im Weiteren zu Chinonen metabolisiert werden, die unter Umständen direkt mit der DNA reagieren. COMT. Vermittelt wird der zweistufige Abbau (erst Hydroxylierung, dann Methylierung) u.a. durch das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT). COMT benötigt als Kofaktoren Magnesium, Kalium und S-Adenosylmethionin (SAM). Das Enzym COMT wird auch beim Abbau von Stresshormonen benötigt. Hieraus erklärt sich der Zusammenhang zwischen Stress, Hormonhaushalt und Krebsrisiko: Je mehr Stresshormone durch eine COMT-vermittelte Methylierung entgiftet werden müssen, desto weniger COMT ist für die Östrogen-Umsetzung übrig. Auch bei adipösen Frauen sinkt die Methylierungsaktivität von COMT. Die Zwischenprodukte können sich dann bis hin zu kritischen Konzentrationen anreichern. Diät und Lebensstil. Mit der Bestimmung der Metabolite und der 2-/16α-Östrogenratio können Aussagen über Veränderungen im Östrogenstoffwechsel getroffen werden.

Einfluß des Lebensstils. Die individuelle 2-/16α-Östrogenratio einer Frau ist jedoch nicht ausschließlich genetisch vorbestimmt. Eine Vielzahl von diätetischen Maßnahmen und Lebensstilfaktoren können die 2-Hydroxylierung der Östrogene beeinflussen und so einen Anstieg der 2-/16α-OH-E1-Ratio bewirken. So kann das zu 2-OH abbauende Enzym CYP1A1 durch den Naturstoff Indol-3-Carbinol (I3C) in seiner Aktivität verbessert werden. Leinsamen und Omega-3-Fettsäuren wirken im positiven Sinne auf die 2-/16α-OH-E1-Ratio. Ergänzend empfehlen wir Brustkrebspatientinnen generell, sich regelmäßig sportlich zu betätigen, im Falle von Übergewicht auf vernünftige Weise abzunehmen und den Alkoholkonsum einzuschränken. Denn Alkohol behindert den Abbau von Östrogenen in der Leber. Wird eine schlechte Methylierungsaktivität der COMT im Labor nachgewiesen, kann durch den Einsatz von bestimmten Mikronährstoffen eine Verbesserung erreicht werden. Dabei steht vor allem der Cofaktor Magnesium, aber auch Vitamin B2 und B3 im Fokus. Resveratrole (z.B. aus blauen Trauben und Himbeeren) blockieren die Oxidation von Katecholöstrogenen zu Chinonen und können dadurch indirekt krebshemmend wirken.

Prävention. Östrogene und ihre Abbauprodukte werden über die Nieren und über die Gallenwege ausgeschieden. Daraus ergeben sich weitere Präventionsmöglichkeiten: Die Patientinnen brauchen ausreichend Flüssigkeit. Weiterhin sollte die Ernährung eine angemessene Menge an Fetten (und ggf. Bitterstoffe) enthalten, um den Gallenfluss anzuregen. Außerdem sind Ballaststoffe wichtig. Sie binden die Hormone und ihre Abbauprodukte im Darm. Frauen, bei deren Verwandten 1. Grades (Mutter, Schwester) Brustkrebs diagnostiziert wurde, die über einen längeren Zeitraum die Pille oder Hormonersatzpräparate eingenommen haben oder die übergewichtig sind, profitieren am meisten von diesen Empfehlungen. So oder so wirken die genannten Maßnahmen auch ohne zusätzliche Untersuchungen präventiv. Gut zu wissen. Die Kosten für die Bestimmung der Estrogen-Metabolite (Estronex) im Urin sind übrigens überschaubar. Sie liegen zwischen 50 und 70 Euro. Bitte beachten Sie, bevor Sie diesen Test durchführen: Die Beurteilung des Brustkrebsrisikos mithilfe der Estrogen-Metamomentum bolite ist nur bei postmenopausalen Frauen sinnvoll. Vereinzelt findet man zwar Berichte in der Literatur, dass auch vor den Wechseljahren ein Zusammenhang festgestellt werden kann. Allerdings ist die Datenlage nicht eindeutig. In größeren Studien wurde keine Assoziation bei prämenopausalen Studienteilnehmerinnen gefunden.