Forschung / Studien

Das beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom eingesetzte Tamoxifen entfaltet seine Wirkung über die Metaboliten 4-Hydroxy-Tamoxifen und Endoxifen, die durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 (CYP2D6) gebildet werden. Bekannt ist, dass CYP2D6-Polymorphismen den Behandlungseffekt beeinflussen können. Dieser Zusammenhang wurde mit Daten aus US-amerikanischen und deutschen Kohorten untersucht (Schroth et al. / J Am Med Ass 2009).

1.325 Studienpatientinnen waren zwischen 1986 und 2005 an einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom der Stadien I–III erkrankt. Aus Tumorgewebe oder Blut wurde das CYP2D6-Gen typisiert (Varianten mit reduzierten Allelen oder fehlender Enzymaktivität). Anhand der Genotypen unterschieden die Forscher Frauen mit ausgeprägter (n = 609, Gruppe 1), heterozygot hoher/ intermediärer (n = 637, Gruppe 2) und geringer CYP2D6-Aktivität (n = 79, Gruppe 3) und korrelierten dies mit der Zeit bis zum Rezidiv, ereignisfreiem, krankheitsfreiem und Gesamtüberleben. Der mediane Follow-up lag bei 6,3 Jahren.

Nach neun Jahren unterschieden sich die Rezidivraten in Abhängigkeit von der Enzymaktivität signifikant – Gruppe 1: 14,9 %, Gruppe 2: 20,9 % und Gruppe 3: 29,0 %. Im Vergleich zu den Patientinnen in Gruppe 1 erhöhte sich das Rezidivrisiko binnen neun Jahren damit für Gruppe 2 signifikant um 40 %, für Gruppe 3 um 90 %. Die Gesamtmortalität lag in den drei Gruppen bei 16,7 %, 18,0 % und 22,8 %. Im Vergleich zur Gruppe 1 ergab sich eine signifikante Verschlechterung des ereignisfreien und krankheitsfreien Überlebens für die Gruppen 2 und 3. Bezüglich des Gesamtüberlebens war aber kein signifikanter Unterschied auszumachen.

Fazit: Für die Langzeitwirkung von Tamoxifen bei rezeptorpositivem Mammakarzinom spielt der CYP2D6-Genotyp eine Rolle. Eine geringe Aktivität des Enzyms verschlechterte die Prognose. Umgekehrt wiesen Patientinnen mit hoher Enzymaktivtät ein ähnlich gutes Ergebnis auf wie Kollektive in Aromatasehemmer-Studien.

GfBK-Kommentar: Seit Jahrzehnten ist nicht eindeutig geklärt, wie das Problem der Resistenz einer antihormonellen Therapie einzuschätzen ist. So wusste man bisher lediglich, dass die Wahrscheinlichkeit, dass ein Tumor hormontherapieresistent wird, im Laufe der antihormonellen Behandlung kontinuierlich zunimmt.

Durch Bestimmung der Polymorphismen eines bestimmten Enzyms, dem CYP2D6, kann man nun feststellen, ob Tamoxifen in der Leber überhaupt zum aktiven Stoffwechselprodukt umgewandelt und damit wirksam werden kann. Dieser Bluttest (AmpliChip® CYP450) wird in Laboren durchgeführt, die auf humangenetische Analysen spezialisiert sind, und wird insbesondere auch dadurch interessant, dass die Krankenkassen bei nachgewiesenem Non-Responder die hohen Kosten von c.a. 700 Euro meistens erstatten. Dem Argument der Kritiker, dass in der Studie kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Gruppen auszumachen war, ist entgegenzuhalten, dass es gerade in anbetracht der hohen Nebenwirkungsrate einer antihormonellen Therapie wichtig ist, einschätzen zu können, bei welchen Patienten diese Therapie wirklich wirksam ist.